Ende der 70er Jahre: Die College Studentin Sally Albright (Meg Ryan) nimmt auf ihrer Fahrt im Auto von Chicago nach New York den Freund ihrer Freundin, Harry Burns (Billy Crystal), mit. Auf dem Weg klärt Harry Sally über seine wichtigste These auf: Männer und Frauen können nicht befreundet sein, weil der Sex immer dazwischenkommt. Findet nämlich ein Mann eine Frau nett und auch noch attraktiv, dann will er auch mit ihr schlafen, nicht nur befreundet sein. Der redefreudige Harry scheint Sally nicht ganz geheuer zu sein, und als er versucht, sie anzumachen, findet Sally ihren Mitfahrer noch unsympathischer. Angekommen in New York sagen sich die beiden lebe wohl.
5 Jahre später: Harry Burns, mittlerweile politischer Berater, trifft am Flughafen einen alten Freund wieder. Und als der seine Freundin vorstellt, staunt Harry: Es ist Sally. Wie der Zufall will, sitzen die beiden auch in der selben Maschine, sogar nebeneinander. Darüber ist Sally nicht besonders erfreut - ganz im Gegensatz zu Harry. Doch er kann Sally noch immer nicht zu einem Abendessen einladen. Sally glaubt ihren Ohren nicht trauen zu können, als sie hört, daß Harry demnächst heiraten wird. Doch nach dem Flug verlieren die beiden sich wieder aus den Augen.
Erneut 5 Jahre später: Die beiden alten "Freunde " begegnen sich in einer Bibliothek in New York. Doch diesmal ist die Stimmung zwischen den beiden besser, Sally riskiert einen Spaziergang und Small Talk mit Harry. Sie erzählen sich, was in den letzten Jahren mit ihnen passiert ist - Harry ist frisch geschieden, Sally wurde auch erst vor kurzem von ihren langjährigen Freund verlassen, mit dem sie schon Hochzeitspläne geschmiedet hat. Diesmal finden sich beide gegenseitig sympathisch - der Beginn einer wundervollen Freundschaft. Harry denkt, er sei jetzt auch in der Lage, mit einer Frau befreundet zu sein, ohne mit ihr unbedingt Sex haben zu wollen. Die beiden werden die besten Freunde, besprechen alles miteinander, unternehmen viel zusammen, sind praktisch untrennbar. Doch sie achten sehr penibel darauf, daß ihre Beziehung auf einer rein freundschaftlichen Ebene abläuft. Sie helfen sich auch gegenseitig in Beziehungsfragen, verabreden sich aber auch mit anderen Menschen. Doch ist es eigentlich beiden nicht recht, wenn der andere mit jemand anderem eine Affäre hat - aber die Eifersucht zugeben würde sie nie.
Beide haben zwar im Laufe der Zeit einige Liaisons, doch den richtigen findet weder Harry noch Sally. Sie versuchen sogar, einander gegenseitig zu verkuppeln: Harry stellt Sally seinen besten Freund Jess (Bruno Kirby) vor, Sally macht Harry mit ihrer besten Freundin Marie (Carrie Fisher) bekannt. Doch wie der Zufall es so will, finden sich ausgerechnet Marie und Jess sympathisch und beginnen eine Beziehung miteinander, die letztendlich in einer Ehe münden soll.

Harry trifft beim shoppen mit Sally seine Ex-Frau wieder, was ihn mental recht stark bewegt. Kurze Zeit später erfährt Sally, daß ihr langjähriger Freund, von dem sie verlassen wurde, kurz bevor sie Harry in New York wieder traf, demnächst heiraten wird. Auch sie ist emotional sehr bewegt und ruft sogleich Harry zu sich. Sally erkennt, daß ihr Ex-Freund nichts gegen die Ehe hatte - wie er es immer behauptet hat - er wollte nur sie nicht heiraten. Harry tröstet seine Freundin, doch diesen Abend passiert das, was sie nie zulassen wollten: Sie küssen sich und schlafen miteinander.
Doch am Morgen danach sind sie beide nicht glücklich. Sie fürchten, daß sie damit möglicherweise ihre Freundschaft zerstört haben. Sie fürchten, daß Harrys Spruch, wonach Männer und Frauen nicht befreundet sein können, weil der Sex immer dazwischenkommt, sich nun bewahrheitet hat. Harry und Sally versuchen etwas Abstand zueinander zu gewinnen, doch sind sie beide sehr unglücklich, den besten Freund verloren zu haben. Sie sind sich zwar darüber einig, daß es ein Fehler war, miteinander zu schlafen, aber sie wissen in dieser Situation auch nicht, wie es mit ihnen weitergehen soll.
Letztendlich fasst sich Harry am Silvesterabend ein Herz, und gesteht Sally, daß er sie über alles liebt. So wird aus den besten Freunden ein Liebespaar. Nach 3 Monaten erfolgt die Hochzeit, also ein Happy End für Harry und Sally.

Regisseur Rob Reiner schuf mit Harry und Sally die wohl erfolgreichste Beziehungskomödie der 80er Jahre. Mit viel Geschick behandelt Reiner ein gar nicht so einfaches Thema - nämlich die Frage, ob eine wirklich tiefe Freundschaft zwischen Mann und Frau möglich ist, ohne, daß zumindest eine der beiden Partner mehr als "nur" platonische Freundschaft im Sinne hat. Und auch wenn wir uns am Ende des Films über das Happy End freuen - eigentlich enttäuschend, daß der Film Harry’s These Recht gibt. Denn auch wenn am Anfang die Freundschaft zwischen den beiden Hauptdarstellern ohne Probleme zu funktionieren scheint: es ist doch deutlich erkennbar, daß diese Freundschaft in der Form nicht lange halten wird.

Ein Genuß ist es, den beiden Hauptakteuren Meg Ryan, als etwas komplizierte - oder wie Harry sagen würde, herausfordernde - Frau, und dem ehemaligen Saturday Night Live Komödianten Billy Crystal, zuzuschauen. Schön zu sehen, mit wie viel Freude die beiden ihre Charaktere zum Leben erwecken. Sie harmonieren wunderbar miteinander, sowohl am Anfang des Films, wo die Sympathie noch nicht auf Gegenseitigkeit beruht, als auch in der Phase, als Harry und Sally zu besten Freunden, beziehungsweise zum Liebespaar, werden.

Filmgeschichte schrieb die Restaurant-Szene, in der Meg Ryan einen Orgasmus vortäuscht, während sie von allen Gästen beobachtet wird. Der Part sorgt wohl nicht nur für große Lacher, sondern bringt auch - vor allem Männer - zum Nachdenken. Sehr interessant sind auch die Szenen, die immer wieder in die laufende Handlung eingeschnitten werden: Ältere Ehepaare erzählen ihre Liebesgeschichten, wobei diese natürlich in verschiedenster Weise variieren - und so manches Schmunzeln hervorrufen.

Unter den Film Fans genießt Harry und Sally eine Art Kultstatus - daher auf jeden Fall sehr empfehlenswert. Ein Pflichtfilm!